Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学改变

叶绿体揭示是确保巨噬细胞代谢物连续性的必要条件，能够协助本机必要影响发育发育中所的各种叠加，以及应对窒息或遭遇等周围环境挑战。叶绿体对代谢物的羧酸反应与其形态叠加比如说，其形态叠加主要依赖于融合和决裂这两个相反的实时现实生活。叶绿体上皮细胞揭示对于叶绿体融合和决裂至关重要，而动力细胞样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该选择性来控制融合-决裂的实时平衡。近期科学研究辨认出，实有位处叶绿体上皮细胞的i-AAA细胞激酶YME1L能通过缓冲OPA1实现对叶绿体融合和决裂的控制，其缺失但会引致巨噬细胞代谢物异常。然而，YME1L在叶绿体细胞一个系统羧酸反应中所的作用仍不甚清楚。2019年11月7日，来自瑞典马克思-索末菲生物衰老科学研究院的Thomas Langer任教（瑞典科学研究所院士）带领的团队在Nature杂志撰写了篇文中所Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文中所，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢物-叶绿体实时平衡这一互作现实生活中所叶绿体细胞平衡的翻译后缓冲因素。谷氨酰胺可以作为TCA循环系统的另一种碳源来确保过氧化氢高度，这对在无锚实有条件下发育的巨噬细胞尤为重要。通过构建三维巨噬细胞射门型模型，著者辨认出YME1L对于巨噬细胞谷氨酰胺利用以及巨噬细胞射门（spheroids）形成作用更为重要。比起于单层巨噬细胞，巨噬细胞射门中所YME1L基团高度贞着下滑，而在YME1L基因型或敲除巨噬细胞中所这些基团的表达出来高度但会遭遇调升。由于巨噬细胞射门中所氧气含量较低，著者推测窒息抑止因子HIF1α确实严重影响了YME1L的表达出来高度，实验证明HIF1α的确能增进YME1L基团高度的下滑。此外，YME1L细胞高度在巨噬细胞射门或低氧培养的巨噬细胞中所减缓，而由于YME1L在表达出来YME1L基因型体的巨噬细胞中所高度平衡，这种下滑趋势确实反映了YME1L的自羧酸交联。为探明YME1L自羧酸交联的诱因，著者进行了实有量细胞质两组系统性，辨认出当野生型MEF巨噬细胞移往至窒息情况下时，其叶绿体总细胞含量贞着减缓，而YME1L敲除巨噬细胞无明贞叠加。在窒息情况下下，包括细胞质一般而言激酶亚基、叶绿体肝巨噬细胞移往细胞、OPA1等与叶绿体代谢物有关的29种YME1L基团高度但会遭遇YME1L选择性下滑。因此，YME1L介导的细胞过氧化氢能确保常氧条件下的叶绿体细胞平衡，并能在窒息条件下揭示叶绿体细胞两组。此外，著者辨认出YME1L缺失巨噬细胞的巨噬细胞射门发育障碍并不是这些巨噬细胞固有的叶绿体支离破碎所引致的。之前科学研究辨认出窒息和谷氨酰胺不够但会减缓mTORC1频谱，著者在此辨认出YME1L介导的细胞过氧化氢但会引致mTORC1河段靶点核糖体细胞S6的去一氧化氮，正常巨噬细胞mTORC1减缓剂处置后YME1L基团高度大幅提高，而YME1L敲除巨噬细胞则不但会出现该叠加。叶绿体细胞过氧化氢受mTORC1的贞着羧酸反应，即mTORC1的作用于能减缓YME1L对细胞的交联，而mTORC1的减缓则增进YME1L介导的细胞过氧化氢。著者实质性科学研究辨认出，mTORC1减缓情况下下YME1L介导的细胞过氧化氢通过交联细胞一般而言激酶和肝巨噬细胞移往细胞，能在很大素质上容许叶绿体的生物多肽，并在代谢物上重新连接原有的叶绿体，以便为回补反应确保TCA循环系统的高度。接下来，著者科学研究了mTORC1是如何严重影响YME1L介导的细胞过氧化氢的。mTORC1能通过增进小分子诱发来确保遗传物质的生物多肽，而mTORC1减缓但会引致正常巨噬细胞和YME1L敲除巨噬细胞叶绿体膜上甘油酰乙醇胺（PE）特异性减少。举例来说，窒息情况下或谷氨酰胺不够举例来说但会引起PE减少。因此，叶绿体PE高度的减缓确实作用于了YME1L介导的细胞过氧化氢。为了必要监测PE高度是如何严重影响YME1L介导的细胞过氧化氢的，著者在肝巨噬细胞体中所对这一现实生活进行了句法，辨认出mTORC1频谱能在叶绿体中所羧酸反应PE高度，并决实有了YME1L介导的细胞交联。通过esiRNA减缓5种能羧酸反应小分子代谢物的mTORC1靶细胞并检测YME1L基团的造就，著者辨认出只有敲低甘油酸（PA）磷酸激酶LIPIN1才能在mTORC1减缓后的巨噬细胞中所破坏YME1L选择性的细胞交联，证明mTORC1严重影响下的LIPIN1能羧酸反应叶绿体中所PE的造就。而甘油酰胆碱（PC）多肽的限速激酶CCTα位处LIPIN1河段通过YME1L缓冲细胞过氧化氢。因此，mTORC1能通过甘油频谱反馈缓冲叶绿体PE，即mTORC1高度减缓但会减缓LIPIN1，大幅提高PA和CCTα-选择性PC的形成，最终容许PS运输到叶绿体并阻碍PISD介导的PE多肽。再次，著者科学研究了YME1L选择性细胞过氧化氢在遭遇中所的作用，辨认出YME1L介导的叶绿体细胞一个系统揭示但会增进坏死小孔腺癌(PDAC)巨噬细胞的发育，也归功于YME1L与遭遇中所的病理学叠加比如说。简而言之，本文辨认出窒息或营养不够随之而来的mTORC1减缓但会使LIPIN1去一氧化氮并引致PA、PC和PS高度的反馈下滑，容许了PS向叶绿体上皮细胞的移往及PE的造就，最终作用于了YME1L介导的细胞过氧化氢，揭示了原有的叶绿体细胞质两组。此外，YME1L介导的叶绿体细胞两组揭示但会增进PDAC等的遭遇，这也使YME1L有望成为疗程的新靶点。原始应是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.